7月5日，亚足联官方宣布，2021赛季亚冠联赛由1/4决赛起由此前的主客场赛制改为单场决胜制，决赛将于11月23日在西亚举行。

亚足联官方表示，考虑到国际新冠疫情的形势和各国防疫政策，必须尽量减少各个俱乐部外出比赛的频率，保护所有球员、教练及工作人员的健康安全。由此，官方决定本赛季亚冠1/4决赛与半决赛均为单场决胜制，并将分别在东亚和西亚挑选一处地点，进行赛会制集中比赛。

根据亚足联全新拟定的赛程，亚冠东亚区与西亚区的1/4决赛、半决赛将于今年10月16日至20全部打完，而亚冠决赛则将于11月23日举行，地点位于西亚。亚冠1/8决赛的赛程不会更改，同样为单场决胜。

由于赛程与防疫方面的因素，本赛季三支中超球队都是派出青年军出征亚冠。